Napredne metode zdravljenja hemofilije

Sicer mi področje ni ravno blizu, a ker se je bilo v zadnjem meecu potrebno nekoliko poglobiti v teorijo genskega zdravljenja, tukaj nekaj o naprednih metodah zdravljenja hemofilije, o katerih pred leti v študentskih knjigah ni bilo ne duha ne sluha.  Hemofilija je recesivno dedna bolezen, ki nastopi zaradi pomanjkanja specifičnega faktorja strjevanja krvi, pri kateri nastanejo same od sebe ali po neznatni poškodbi krvavitve v koži, mišicah, sklepih, dlesnih, jeziku, telesnih votlinah in krvavitve iz sečil. Ločimo dve po vzroku različni obliki hemofilije, ki se dedujeta recesivno preko kromosoma X, in sicer hemofilijo A, ki nastane zaradi pomanjkljive aktivnosti faktorja VIII (antihemofilnega globulina), in hemofilijo B, ki je posledica pomanjkljive aktivnosti faktorja IX (Christmasovega faktorja).

Source: nature.com

Pomemben napredek v zdravljenju hemofilije predstavlja genska terapija. Glavni namen genske terapije je popravek oziroma zamenjava problematične genske sekvence z namenom, da se prepreči manifestacija patološkega fenotipa. Fokus večine današnjih genskih terapija je dodajanje neokvarjenega gena brez odstranitve oz. deaktivacije okvarjenega gena. Hemofilija A in B sta med najbolj raziskanimi boleznimi za genetsko zdravljenje. Gre za in vivo prenos gena v jetra preko AAV (adeno-associated viral) vektorjev. AAV vektorji so transgenski produkti, pridobljeni s pomočjo parvovirusov. AAV vektor ima tropizem za številna tarčna tkiva, med njimi tudi jetra in skeletne mišice. Edina prava omejitev omenjenih vektorjev je, da ne morejo “nositi” sekvenc, ki so daljše od 5 kilobaznih parov. AAV ima kratko, enojnovijačno, krožno DNK molekulo, ki kodira kapsido in drug strukturne proteine virusa, hkrati pa kodira tudi proteine, ki spodbudijo integracijo virusa v specifično okvarjeno mesto na kromosomu 19. Doslej so aplikacijo AAV v človeški prganizem poskušali intravenozno (cilj jetra) in intramuskularno (skeletne mišice). Metode dostave so bile torej ali z intramuskularno injekcijo ali preko portalne ali periferne vene. Ker imamo na voljo več serotipov AAV vektorjev, lahko vplivamo na tropizem injiciranih vektorjev. Tako lahko pojasnimo dejstvo, da je aplikacija serotipa AAV8 preko periferne vene povsem učinkovita zaradi močnega hepatotropizma navedenega serotipa. Ko AAV vektorji enkrat dosežejo svoj cilj, katerega prepoznajo po serotipsko specifičnih membranskih receptorjih, z endocitotskimi vezikli vstopijo v notranjost celice. Kapsida se odstrani in nukleinska kislina vstopi v celično jedro. Nukleinska kislina nato perzistira v jedru. Pri visokih dozirnih koncentracija pride do integracije v gostiteljev genom. Doslej je bilo objavljeno eno poročilo o razvoju hepatocelularnega karcinoma pri miškah, katerim so injicirali AAV. Zdravljenje z AAV vektorji je že bilo opravljeno tudi na ljudeh, in sicer za hemofilijo B v obliki intravenoznih in intramuskularnih injekcij. Koncentracije faktorja FIX v plazmi prično naraščati po 2-6 tednih, in sicer dosežejo vrednosti 2-10%. To se na prvi pogled zdi relativno malo, vendar je z vidika hemofilije že minimalen porast v aktivnosti koagulacijskega faktorja znatnega pomena. Še vedno poteka sledenje pacientov, ki so bili zdravljeni z gensko terapijo, zato zaenkrat še ni mogoče napovedati, kako dolgo povprečno traja učinek enkratne apliakcije. Po doslej znanih podatkih je pri 1/3 pacientov 3,2 leta po enojni aplikaciji vektorja v periferno veno nivo faktorja FIX še vedno med 1-5%.

Na kratko, biotehnologija je prihodnost!  🙂

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *